我的基因,你的專利?

2006/03/01

基因專利權雖然尚未如預期的,嚴重擾亂生物醫學研究和社會規範,但是暴風雨遲早會來的。

撰文/斯蒂克斯(Gary Stix) 翻譯/涂可欣

在你身體細胞裡有一個基因,在脊髓的早期發育中扮演重要的角色,它隸屬於美國哈佛大學。另外還有一個基因的蛋白質產物,會讓A型肝炎病毒用來黏附感染細胞,美國衛生暨福利部(DHHS)握有它的專利。在花粉熱的季節,過敏者體內細胞會分泌組織胺,而位於達拉瓦州威明頓市的因賽特製藥公司(Incyte Corporation),已取得組織胺受體基因的專利。而已知與癌症有關的基因,約有一半受到專利的保護和規範。

人類細胞內有將近2萬4000個基因,詳載著製造我們人體內100兆個細胞的藍圖。截至2005年中旬,美國專利及商標局發給各企業、大學、政府機構與非營利團體的專利,已涵蓋20%的人類基因組。更精確的說,根據麻省理工學院(MIT)馬瑞(Fiona Murray)和詹森(Kyle L. Jensen)發表在2005年10月14日《科學》的調查報告,美國國家生物技術資訊中心所記錄的2萬3688個基因序列中,有4382個基因標示有至少一個專利;光是因賽特一家公司,就擁有將近10%的人類基因組。

這項研究證實「為生命申請專利」已是既定事實。然而這個現象仍讓許多人感到怪異、擔憂,並認為這樣違反自然。人們的第一個反應通常是:「你怎麼能拿我的基因去申請專利呢?」事實上這些生物的基因都是天生,而非人類的「發明」?怎麼可能有人宣稱擁有某一種小鼠或魚類的財產權?當已知的癌症基因有一半都有專利權限制,科學研究不會受到限制嗎?這是否意味研究人員以後得花很多時間在打官司,而不是專心尋找治病的方法?

倫理學家、法官、科學家和專利審核人員深陷於這些爭議之中。當我們邁向個人化醫學的新紀元,而基因組學和蛋白組學的研究(同時研究許多基因或蛋白質的學門),可以同時檢測許多不同的基因或蛋白質活性,這些問題只會日益急迫。醫生會越來越仰賴受專利保護的測試,找尋最適合病患遺傳特質的藥物;研究人員也正在評估整個基因組的功能。這些複雜研究運用到許多生物分子,很可能因專利的限制,而妨礙新療法的發展,或是壓垮美國原本負擔就越來越沉重的健康醫療體系。

開啟爭端的判例

「誰擁有生命?」這個問題早有人問過。但MIT學者清查智慧財產權和分子生物學交集的時機,卻剛好是美國最高法院一個劃時代判決的25週年紀念,這項判決認定生命物質是可以申請專利的,只要其中有了人類的斧鑿,基本上就是人類「製造的」,就可以申請專利。

1972年,奇異公司工程師查克拉巴蒂(Ananda M. Chakrabarty)為假單孢菌屬(Pseudomonas)的一種菌株申請專利,這種細菌比生物復育專家原先使用的多種菌株,更能有效清除水面浮油。查克拉巴蒂並不是透過基因工程「創造」這株菌。事實上,能重組DNA的剪接技術是在他提出申請的那年才發明的。查克拉巴蒂用的是較傳統的方法,誘導菌株接受其他具有適合特質的菌種的質體(plasmid,環狀的DNA),來改造菌株。專利局拒絕了查克拉巴蒂的申請案,理由是「生物是自然的產物」,不能申請專利。

最高法院在1980年決定審理查克拉巴蒂的上訴時,分子生物學已日新月異。從一個生物剪下一段DNA,再接到另一個生物內,早就司空見慣。一家名為安進(Amgen)的公司在那年成立,就是想掌握最新DNA剪接科技的商機。當時剛好還有一篇論文詳述了利用重組技術來合成干擾素的方法。柯恩(Stanley Cohen)和伯耶(Herbert Boyer)取得了操控DNA一項關鍵技術的專利權。在科技振興主義的氛圍下,國會通過了拜杜法案(Bayh-Dole Act),准許取得專利權技術的大學與外界簽訂獨家授權合約。史蒂文生–魏德勒法案(Stevenson-Wydler Act)讓美國國家衛生研究院(NIH)和其他聯邦機構同樣可以享有專利權的利益。

最高法院分別聽取贊同和反對查克拉巴蒂專利權的證人的證詞,像基因科技公司(Genentech)及加州大學的董事會,皆促請專利權的核准,陳述專利權將會促進藥物開發、環境復育和開發新能源等;由行動主義者芮夫金(Jeremy Rifkin)帶領的國民企業委員會(Peoples Business Commission),則譴責這類專利權將使生命商品化,認為此舉將會給環境帶來災難。

首席大法官伯格(Warren Burger)執筆的多數判決書中,將反對生命專利權的意見擺放一旁,寫道「太陽底下的任何人造事物」都可申請專利。因此查克拉巴蒂案剩下的唯一問題是,這個細菌品系算是「自然的產物」還是人為的發明。一般人的看法是:「愛因斯坦不能為著名的定理E=mc2申請專利;牛頓也不能為重力定律申請專利。」但查克拉巴蒂的細菌卻不同,它是「人類才智的產物」。最高法院駁回芮夫金「毛骨悚然的展列著可怕東西」的說法,認為這股潮流已不可擋。伯格說:「研究人員還不清楚能否獲得專利權保護時,就已經完成了許多研究,顯見專利權的法條或判決,並不會阻撓科學家探索未知領域的決心,就像英王克努特無法指揮潮水一樣。」

最高法院最後以5:4一票之差,核准了查克拉巴蒂的專利。工業界和學術界人士認為這項判決將專利範圍推得更廣,小到基因和其他生命物質、大到細胞(包括幹細胞)和整個生物體,都可申請專利。早期的基因專利還依循傳統化學專利的模式,例如因賽特公司並不是真的擁有你體內的組織胺受體基因,而是「分離和純化」形式的基因(當時專利審核人員或法院還引用了美國憲法中禁止奴役的條文,解釋為什麼不能申請一個真正的人或其身體部位的專利權)。分離出的基因、選植出的基因以及這些基因產生出的蛋白質等相關的專利,將讓持有人享有獨家銷售蛋白質產物(譬如說胰島素或人類生長激素)的權力,就像化學藥廠可能純化出一種維生素B並申請專利一樣。

不費吹灰之力又缺少原創性的專利

到了1990年代,日新又新的科技進展再度推翻現況。在這10年間冒出的快速定序技術,推動了人類基因組計畫,也攪亂了過去遵循化學專利權的簡單模式。

表現序列標籤(expressed sequence tag, EST)是基因一端已定序的DNA,約有幾百個核酸長。用EST當釣餌,可以快速找出染色體上的完整基因。研究者提出的EST專利申請,有時動輒數百個,而申請者並不確定這些EST的作用,他們通常查詢蛋白質和DNA資料庫,猜測這些基因片段的生物功能。前美國國家科學院(NAS)院長艾伯茨(Bruce Alberts)曾評論:「這些工作不花什麼力氣,而且幾乎沒有原創性可言。」

為這些功能未知的DNA序列申請專利的理由,是它們可以做為研究的工具。然而也是這個原因,讓大部份科學家擔憂專利的浮濫。EST探針的所有權人,可以要求使用這項工具的研究人員支付權利金,這不但使實驗開銷增加、平添繁複的手續,也阻礙診斷治療方法的發展。

美國密西根大學法學院的艾森伯格(Rebecca S. Eisenberg)和現任教於哥倫比亞大學法學院的赫勒(Michael A. Heller),在一篇發表於1998年《科學》的論文中,擔憂這股「反公共財」的趨勢,正好與科學家自由分享所有公共知識的傳統做法相對立。作者在論文中也提出了讓他們顧慮的具體佐證:有一些大膽的專利申請案,不僅要求EST所有權,甚至還包括鄰近的DNA。像這樣的申請如果核准的話,理論上就等於取得了整個染色體的所有權。

但是更深刻而理智的反對理由是,使用EST來找出基因確切位置的工作,不是在實驗室中進行,而是發生在電腦資料庫裡。EST的價值比較偏向資料性質,和一般申請專利的明確標準:「程序、機器、製造和物質的組成」有段距離。抽象觀念傳統上並不隸屬專利的範疇,然而過去10年來,美國聯邦法院的一些判例卻使這項分際變得模糊。

准許資訊取得專利,將會破壞整個專利體系的平衡。為了獲得20年獨家壟斷的商機,申請者必須公開發明的過程,讓其他人能利用這項知識來改良現有技術。然而應該公開的資訊本身就是要申請專利的資訊時,傳統交換條件要如何運作?如果科學家只是在研究過程中利用了這項資訊,算不算是侵權?

在這些反對壓力下,美國專利局於2001年擬定了新準則,要求審核人員在評估生技專利時,應注意申請案是否具備「特別和重要的實用價值」。對其他科技領域,專利的實用性是次要條件,最重要的是這項發明是否創新,因為大部份發明家是不會為沒有價值的發明尋求保護的。而與生命領域有關的專利,發明的實用性就成了評估專利品質的關鍵。選取一段DNA序列做為基因的探針或染色體標記,將不符合新的專利規定。

這些改變的效應已經出現。根據NAS的調查,目前僅有少數EST申請案可取得專利。專利局想減少無用和涵蓋範圍過廣的專利的決心,可從2005年9月7日聯邦巡迴法院聽取的一項上訴案獲得驗證。法院支持專利局的決定,駁回孟山都公司(Monsanto)五個與疾病無關的植物EST專利申請。聯邦巡迴上訴法庭的首席法官密契爾(Paul Michel)寫道,這項專利就像是「狩獵許可,因為它宣稱持有的EST僅能用來取得該基因的資訊。」

最近幾個月,有關這種擔憂反公共財產的調查資料開始陸續出現。NAS在2005年11月中旬公佈了《從基因組學和蛋白組學獲取報酬》的報告。其中隨機選取了655位大學、政府實驗室和工業界研究者,發給問卷,詢問他們生命專利是否會影響基因組學、蛋白組學和藥物的研發。結果發現,僅有8%學術界人士過去兩年的研究,牽涉到他人持有的專利;19%研究人員並不清楚自己的研究是否與他人重疊;有73%受訪者說自己不需要用到其他人的專利。這份報告的結論是:「目前來看,專利或資訊的取得對生物醫學界的研究,沒有造成什麼嚴重的負擔。」 現在專利申請案件也大幅減少了。根據最近《自然.生物技術》的統計,2001年的專利中,提到核酸或相關術語的案件有4500件,是歷年來的最高峰;接下來的四年,核酸專利漸減,有部份原因可能是專利局對實用性的要求較為嚴格。

還有一部份原因是生物醫學界成功的推動了類似資訊界開放原始碼的運動。1996年,來自世界各地公家機構或私人企業的科學家,制定了百慕達規則(Bermuda Rules),宣告人類基因組計畫中所有DNA序列資訊都得馬上免除專利權的限制。後來的其他大型計畫,像是定出人類基因組中遺傳變異的單核酸多型協會(Single Nucleotide Polymorphism Consortium),也鼓勵資訊交流。在某些例子中,還有研究者會提供專利,確保沒有其他人私藏資訊,例如發現SARS病毒並為病毒定序的企業和公衛團體,就建立了一個「專利庫」,允許他人使用SARS基因組資訊。

這種支持公共領域的做法,將能瓦解想利用公共資訊牟利的企圖。兩家基因組學領域的先驅:賽勒拉基因組學公司和因賽特公司,千禧年過後都進行改制,成為藥物研發公司。領導私人企業參與人類基因組定序工程的凡特(J. Craig Venter)離開賽勒拉公司後,在2003年的一場會議中,公開批評利用公共資訊牟利的想法:「歷史證明那些基因專利的價值還不如那些登記專利的紙張,真的賺到錢的也只有專利律師。」

認為那些盤根錯節的專利會阻礙基礎研究的顧慮,也並未真的發生,因為學術界習慣上不太遵守智慧財產權。在科學家的觀點中,非商業性的研究應可豁免專利的限制。不過2002年巡迴上訴法庭對「梅蒂對杜克大學」訴訟的判決,卻破除了大學和其他非營利性組織享有特別地位的假設。巡迴法庭認為大學的研究雖然是非商業性,卻可能進一步發展出「合法的商業目標」。因此他們使用的研究工具和材料(包括DNA),並不能享有專利豁免權(研究的專利豁免權的確存在,但是僅有在準備申請新藥品專利時可用)。

專利持有人通常對搜尋實驗室、追查侵權者不感興趣。根據NAS的調查,在梅蒂案後,專利權持有人寄出的通知書雖增加了一些,不過並未造成嚴重的干擾,反而可能因為科學家警覺豁免權不存在,讓研究環境受到限制,因此NAS建議國會修法,建立研究豁免權。

當基因組學和蛋白組學領域成熟時,就有可能陸續出現智慧財產權造成的重大障礙。NAS的委員認為:「研究人員可能無法擔負使用這些基因和蛋白質專利的權利金,到時候就要看專利權涵蓋的範圍有多廣,以及持有人對可能侵權者的反應如何。」

基因組學和蛋白組學正開始在醫學診斷和藥物開發的領域裡開花結果。艾菲晶片公司(Affymetrix)的法律顧問柯斐德(Barbara A. Caulfield)說:「當產品越接近上市階段,所有權的議題就會越明顯。」這家基因晶片公司對DNA專利持反對立場,因為DNA專利可能會阻礙該公司的產品研發。

柯斐德說,一些涵蓋範圍過廣的專利案,對工業界和學術界已造成困擾。像澳洲的遺傳技術公司(Genetic Technologies Ltd.)就利用它持有的專利,要求研究基因組非編碼區的企業和大學與該公司簽訂使用協議,而它專利所包含的研究方法,可用來取得95%基因組中有時誤稱為垃圾DNA的資訊。這些專利涵蓋範圍之廣,可能會讓大多數科學家嘆為觀止。然而遺傳技術公司已和美國生技界巨人基因酵素公司(Genzyme)和艾培拉公司(Applera,賽勒拉和應用生命系統的母公司)達成協議。

解鈴還需繫鈴人

美國政策制訂者和法院一般對新生物科技的商業發展,都抱持不設限的做法。政府諮詢委員雖然常會辯論道德、哲學和社會問題,但很少會真正決定要不要將專利保護擴大到生命物質。在查克拉巴蒂案中,最高法院的決定部份引用了美國歷史上第一名專利官員傑弗遜(Thomas Jefferson,後來成為美國第三任總統)的宣言:「才智應該多加鼓勵。」

臉書討論