大型藥廠優勢不再? 談製藥工業在21世紀的挑戰

2005/01/01

從霍夫曼(Felix Hoffman)將拜爾(Bayer AG)由染料廠房,轉型為歷史上第一家製藥公司,量產阿司匹靈,經過弗萊明發明抗生素以來; 製藥工業在過去一百年,由一個單純的化學工業,成功的整合了突飛猛進的醫學研究,見證了生物學,傳染病學,資訊科技,和全球經濟的進步,蛻變成龐大的民生必需工業,左右著醫療體系的命脈. 特別是自從911事件以來,全球經濟成長的重心,似乎又有偏向軍火及藥品等國防相關產業的跡象. 對於成長一向保守且穩定的製藥工業而言,突然的受到青睞,在短期的經濟面上,的確是造就了一個利多的客觀環境. 以德國的拜爾(Bayer)為例,其對應炭疽菌的抗生素Cipro,就暢銷到生產線不足,還得緊急增蓋廠房來應付的程度.

根據過去五年的財務資料,全球前二十大藥廠坐擁共一萬三千億(1.3 trillion) 美元的市場價值,平均投資報酬年率 (annual total share holder return,TSR)為16%(見表1),.其中獲利率最高的是美國的Amgen公司,TSR達35%,最低的是Roche(羅氏)藥廠,雖擁有全世界第二大規模的研發組織(僅次於Pfizer藥廠),其獲利卻是負面的 -1%. 上面提到的拜爾藥廠,排行倒數第三,TSR約7%. 表面上風光而成長穩定的這些藥廠,在綜合熟悉業界的專家和分析師的抽絲剝繭下,卻發現這個產業龐大的市場和利潤背後,實際上正面臨著前所未有,來自多方面的嚴苛考驗.

【表1】Total Share Holder Return, 1996-2001, averaged

過去的七年來,全球前二十大藥廠的研發成本上漲了整整一倍,照這樣的速率估算,藥廠的R&D成本,將由1998年的12億美元,在2005會計年度增加到每年25億美元. 以每一項成功上市藥品的成本介於3.5億到5億美金計算,未來七年內,每一家這樣規模的藥廠理當有足夠的資金去推出26到37種新藥上市. 然而,放眼目前任何一家藥廠的研發線上,有把握在七年內可以上市的新藥,每家卻只有不到9個. 另一方面,藥品市場的成長率,平均只有6%,遠低於研發成本的增幅的11%. 假設藥廠花費3.5億美元在每一種新藥的研發,而維持2.65億美金的年銷售量(sales/drug‧year),到2005年,其TSR將降低到目前的一半不到. 如果新藥的研發花費5億美元,而銷售量不變的話,藥廠的TSR將成為負數值.

在後基因時代和資訊爆炸的今天,整個大環境的情勢,對於這些己屹立百年的世界級藥廠,所帶來的變化和挑戰,是前所未有的嚴峻. 以產業界的觀點來看,除了不斷攀升的研發成本,和成長有限的營收,今後所面臨的衝擊還來自四個方面; 分別為對於全新資訊科技的接受和整合,生物核心科技的革命性躍進和洗牌,藥物風險對消費者市場的影響,以及審核和專利機構的嚴加把關.

資訊革新所帶來的影響,乍看下對傳統穩健的製藥工業八竿子打不著關係,但是,基因和生化分子資料庫的迅速成長 (例如Applera公司的資料庫已超過2兆位元),以及聯邦食物暨藥品管理局審核程序電子化的立法 (FDA electronic record enforcement,rule 21,CFR Part 11)通過後,藥廠研發的資訊管理效率,已成為生死存亡的關鍵樞紐. 由於藥廠之間的競爭,使得不能比其它廠商早一日上市的同類型處方藥(prescription drug),立即就面臨著血本無歸的下場. 大規模的臨床試驗中,若是數據有所瑕疵,或是程序帶有任何爭議,握有核發並督導藥物上市大權的FDA,只會勒令申請無效或著是從頭再來過冗長的審定程序. 數年前,美國加州的Advanced Tissue Sciences(先進組織工程公司,ATIS),原本有機會成為全球第一家發售移植用活性替代皮膚(engineered living skin tissue)的公司,但是由於不幸在第三期臨床試驗的設計程序和資料庫管理出了些微的差錯,不僅整項產品前功盡棄,還差點的賠上了整間公司的前途.

生物核心技術(core technology),在近年來輪替更新的速度直追半導体電子產業,使得原本許多獨門的賺錢科技及產品,面臨風光不再的優勢. 以全世界最暢銷的幾種抗生素來說,由於備受同類型產品和抗藥性病原體的威脅,早已不是製藥公司的搖錢樹. 現在,唾手可得的基因資訊,高率能的高速平行測定儀器,和精準的質譜儀,快速的分析用電腦,讓小規模的生物科技單位,也有和世界級藥廠的研發部門有一決雌雄的條件. 因此,整體科技的快速躍進,同時加速了研發上和市場上的競爭.

藥品風險,對消費者市場的反應有著直接且重要的關聯. 根據2001年度的統計,藥物(非毒品)副作用致死,是全美第六大死亡原因. 如此驚人的肇事率,固然大部分可追究於患者的濫用和醫師對處方籤的誤判,然而,一般人也許不知的,是即使作用最為廣泛的處方藥,最多也只能在百分之六十左右的人口發生效用,在其餘的人口上,至少是或然率上,不是沒有設計時的藥效,就是會產生後果不等的副作用. 由於全世界每個人身上的生理徵狀和基因組成皆不可能是一模一樣,我們已經在愈來愈多的臨床數據上發現,沒有一種泛用藥是百分之百安全的,甚至連感冒藥也不例外. 目前,知識水準愈來愈高的消費者群,對於市面上藥品的藥效,以及安全性的性任度下滑,連帶使得市場對於新藥品的接受程度降低. 長期來講,這個趨勢也許可以改善一些藥物濫用和誤用的狀況,不過藥品市場的成長,整體會因為漸於嚴格的消費者考驗而有所趨緩.

【表2】Patent Expiration Table

在資訊與市場全球化的現代,專利以及智慧財產權的重要愈益突顯. 市面上耳熟能詳的產品,從(Tylenol)到紅血球生成素(EPO),無不是生產藥廠的鎮店之寶. 這些流通全世界的藥品,不僅成分和製作流程的核心技術值錢,光是其註冊商標就價值不菲. 事實上,藥品是一個研發附加價值相對上極高的產業,比較起生產和行銷成本,研發上所占用到的資源比例,往往是其它科技產業無法比擬的. 相對來說,在冗長的開發測試後,能否順利的拿到上市許可(FDA clearance),以及獨家(exclusivity)的專利權,就成為決定是血本無歸,或者是能夠賺錢的成敗關鍵. 以目前(2001會計年度)全世界市場占有率最高的前100大暢銷藥來說,到2002年底會有14個現有專利會過期,到了2005年,更總共有53個,也就是超過半數以上將不受專利法保障. 換句話說,只靠現有的熱門產品,這些大藥廠馬上就面臨著坐吃山空的危機. 更壞的消息是,專利審核單位,對於新產品專利的許可,愈來愈為嚴苛(見表2),一方面是因為同類型的藥品趨於飽和,更明顯的原因,乃鑑於具有爭議性的許多基因類專利,還普遍的受到各方面的挑戰與質疑. 以效越顯著的COX-2基因為例,必治妥-施貴寶(Bristol Myers Scripps ,BMS) 的 Celebrex 以其為藥理作用,成功的打下了非阿司匹靈類的風濕止痛藥市場. 然而,聯邦專利局殘酷的只核發給BMS 17週的COX-2獨家商業專利權,卻嚴重的影響了藥廠的獲利能力. 此外,學術單位近年來與藥廠間的專利訴訟不斷,也使得許多研發團隊裹足不前,進而限制了新型產品的上市及實質化.

有鑑於主觀和客觀的絛件,我們對於21世紀的製藥工業趨勢作出了以下的幾項預測: 首項改變,是研發工作的外包化. 在近年來,我們已明顯的注意到這一個走向. 直至1999年,在大規模藥廠研發部門開發的新分子化合元素(new molecular entities,NMEs),也就是新藥的主要化學成分,和在小型新興生物科技公司所研產出的數量,從不到8比1,在短短的兩年內,上昇到2001年的3比1左右 (精確數字為974 [Phase 2: 417+Phase 3: 332+Regulatory: 225] 比332 [Phase 2: 208+Phase 3: 332+Regulatory: 30]). 外包研發新藥品成分(novel compound)給小型的獨立廠商,不僅有助於降低大型藥廠日益昇高的自行研發成本,並可以有效的開拓新科技疆域的多元化. 更進一步來說,這項趨勢對藥廠和生物科技公司是一個雙贏的策略. 由於研發新藥所需的資金平均以億元美金起跳,財力雄厚的世界級藥廠,比一般的創投公司及投資人更有實力來挹注前線生物科技公司的需求. 而藥廠間合作併購及分散投資新興獨立公司的結果,則可以增加藥廠的科技資源,同時降低了本身直接研發失敗的風險. 然而,這也造成了小型生技公司山頭林立,各個待價而沽的奇特現象.

其次,研發程序的虛擬化,也就是利用大型生物資訊數據庫的內容,在軟體上直接的模擬開發新的潛力藥品的策略,已逐漸被不少研發單位所採用. 有別於一般工程產品的開發設計,藥品開發的電腦化以及虛擬化的可行性,絕大部分取決於應用資料庫的大小,有無超過一個臨界量(critical mass)的實用程度. 到目前為止,基因方面,化學分子類的資料庫己趨完善,並可供購買其使用權. 其次,蛋白分子結構的資料庫,也在NMR,質譜儀,和結晶技術的普及化之下成長快速. 與生物資訊學運算法的配合下,專家們估計,eR&D (研發程序的虛擬化) 的條件將在2005年達到成熟,到時,以授權資料庫和開發生物資訊工具的廠商,即可能有開始獲利的市場條件.

再者,為了維持製藥工業現有的20%獲利率,藥廠每年必需推出四種以上的全新產品,其中至少包括一項年銷售額超過5億美元的暢銷藥(blockbuster drug). 否則,製藥工業即使擁有廣大的市場和顧客群,一旦在產品研發和更新數量上落後,很容易的會淪為像現今食品產業般的夕陽工業(同樣的擁有廣大的市場和顧客群),平均毛利只有3%上下. 這一點是除了藥廠管理階層所要重視的以外,也是一般投資人應該留意的.

整體大致方向的看來,經過科技、市場、和法律面的衝擊和洗牌過程中,醫藥工業(therapeutic industry) 將由一個狹義,壟斷的世界,逐漸走向一個多元化及百家爭鳴的產業. 事實証明,新與的生物科技廠商,以嶄新的approach和商業模式,例如Amgen 及Genentech,可以在短暫的一,二十年內竄起,已具有和眾家百年級以上的知名藥廠競爭的實力和市場. 而簇新生物科技(如組織工程) 的實用化,加上生物資訊(軟體工具、資料庫、和專利等) 的商品化,也從旁加速了醫藥產業的更新和洗牌. 瑞典(Sweden)工業發展局預測,全球第一個以組織工程應用和器官移植為目的的幹細胞銀行(stem cell bank),將在2017年以前在瑞典成立,屆時,以化工及分子化學技術為核心價值的傳統製藥工業,將會受到更進一步的衝擊.

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